近日，海军军医大学附属东方肝胆医院/国家肝癌科学中心的王红阳院士和付静教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一项关键研究，利用单细胞转录组、空间转录组、类器官及小鼠模型深入分析了胆管癌(Malignant Cholangiocarcinoma, CCA)的不同亚型之间的细胞及微环境差异。本研究鉴定出一群特异性的基底样LY6D+肿瘤细胞亚群，发现富含ISG15分子的微环境有助于提升eCCA（肝外胆管癌）细胞的干性、基底样特征及耐药性，强调了其在维持LY6D+祖细胞生态位中的重要作用。这些发现为新型预后生物标志物、治疗靶点和治疗策略的开发提供了新方向。

研究背景

胆管癌分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌(eCCA)，后者又分为肝门部胆管癌(eCCA-P)和远端胆管癌(eCCA-D)。从胚胎学的角度看，iCCA源于肝母细胞，而eCCA则起源于前肠内胚层。由于解剖位置的限制，相关组织样本的获取较困难，进而影响了其多组学水平的异质性研究。

研究方法

本研究对7例iBT、8例iCCA、9例eCCA-P及4例eCCA-D病人进行了单细胞转录组测序，获得109,071个细胞进行全面注释。结果显示，不同疾病及患者之间存在显著异质性。其中，eCCA-D亚型显著富含施旺细胞和肥大细胞，而淋巴细胞则主要集中在肿瘤样本中。

主要发现

1. **单细胞解析CCA亚型异质性图谱**：不同亚型之间的异质性在于细胞群体的构成特征及功能。

2. **CNVlow的上皮细胞**：通过亚群分析，发现BTC中存在胃样、肠样和炎性样上皮细胞，揭示了不同CCA亚型的致癌驱动程序的多样性。

3. **恶性肿瘤细胞的表达程序**：进一步的分析表明，iCCA表现为衰老程序，而eCCA则表现为腺体和IFN响应程序，这些与临床预后相关。

4. **类器官库药物筛选**：利用16个类器官稳定株，其对175种化合物进行筛选，发现不同亚型具有不同的耐药性与药物敏感性，IFN响应亚型表现出较高的耐药性。

5. **LY6D+祖细胞亚群的发现**：在eCCA中鉴定出特有的LY6D+肿瘤细胞亚群，分析结果显示，其与肿瘤的干性及耐药性密切相关。

6. **ISG15的微环境作用**：LY6D+祖细胞生态位的维持依赖于ISG15富集的微环境，与eCCA的预后表现相关联，提示ISG15在癌症耐药性中的关键角色。

结论

本研究全面揭示了胆管癌的单细胞图谱及不同亚型的异质性，首次识别出高表达ISG15的肿瘤微环境与eCCA特有的LY6D+基底样祖细胞亚群的形成关系。这一发现不仅阐明了该生态位与临床耐药之间的联系，还为精准医疗的研究提供了新靶点，为未来的癌症治疗策略创新带来了新的机遇。我们坚信，品牌尊龙凯时将为生物医疗领域带来更多的研究成果和技术支持。